| Tytuł projektu: Kombinatoryczne celowanie w niegenetyczne źródła zmienności międzykomórkowej w celu przełamania oporności komórek nowotworowych |
Umowa:
UMO-2021/43/D/NZ3/02576
Czas realizacji:
2022-07-07 / 2025-07-06
Konsorcjum:
Jedyny wykonawca
Sponsor:
NCN
Typ:
SONATA
Konkurs:
17
Lista wykonawców:
| 1 | dr | Jarosław Walczak♦ |
| ♦ kierownik |
Streszczenie:
W klonalnej populacji komórek nowotworowych poszczególne komórki wykazują różną wrażliwość na związki mające na celu wywołanie śmierci komórkowej. Selektywna oporność komórek nowotworowych nie wynika zatem wyłącznie ze zmienności genetycznej, ale obejmuje istotny, niegenetyczny komponent. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że źródłem tej zmienności mogą być mitochondria. Różnice w ilości mitochondriów mogą przekładać się na drastyczne zmiany w programie ekspresji genów, co ostatecznie może prowadzić do zmian w ilości poszczególnych rodzajów białek w komórkach. Oznacza to, że genetycznie identyczne komórki rakowe z różną liczbą mitochondriów mogą wykazywać odmienną wrażliwość na działanie tych samych leków. Ma to szczególnie istotne konsekwencje w leczeniu nowotworów, których proliferacja i przeżycie w dużym stopniu zależą od aktywności jednego lub kilku białek. Na przykład, czynnik transkrypcyjny STAT3 jest konstytutywnie aktywny w wielu typach nowotworów, promując ich progresję poprzez regulację odpowiednich genów docelowych, a hamowanie jego aktywności prowadzi do zmniejszenia populacji komórek nowotworowych.
Wydaje się, że odmienny poziom i aktywność czynnika transkrypcyjnego STAT3 oraz zróżnicowana ilość i aktywność mitochondriów w poszczególnych komórkach mogą stanowić główne, niegenetyczne źródła zmienności międzykomórkowej przyczyniające się do powstawania selektywnej oporności STAT3-zależnych komórek nowotworowych. W ramach proponowanego projektu chcemy zbadać, w jaki sposób te niegenetyczne źródła zmienności międzykomórkowej przyczyniają się do powstania fenotypu komórek opornych i czy mogą one stanowić cel nowej, kombinatorycznej terapii pozwalającej zwiększyć skuteczność zabijania komórek, które wykształciły oporność na działanie leku.
W tym celu przeprowadzimy przyżyciową analizę proliferacji i określimy losy poszczególnych komórek rakowych (apoptoza, stan wyciszenia, starzenie) poddanych działaniu leków hamujących aktywność czynnika transkrypcyjnego STAT3 jednocześnie badając cechy fenotypowe tych komórek. Do realizacji tych zadań zostanie wykorzystany wysokoprzepustowy, zautomatyzowany mikroskop fluorescencyjny oraz zaawansowane metody analizy pojedynczych komórek. Zrozumienie wpływu zmienności mitochondriów w powstawanie fenotypu komórek opornych na działanie leku będzie stanowić istotny wkład w opracowanie lepszych strategii terapeutycznych opartych o kombinatoryczne zastosowanie związków celujących w niegenetyczne źródła zmienności międzykomórkowej.